Vita huset använder, liksom de flesta dramaserier, längre storylines över flera avsnitt eller hela säsonger. Varje avsnitt följer president Bartlet och hans personal genom olika lagstiftningsprocesser och politiska skeenden. Handlingen kan variera från hemliga förhandlingar med kongressen till personliga ämnen som sex och droger (en större linje under första och andra säsongerna).

Den första säsongen skildrar Bartletadministrationens andra år, när medarbetarna fortfarande försöker hitta sina yrkesroller, samtidigt som de försöker stifta lagar. Den andra säsongen för in skandalerna i Vita huset när presidentens multipel skleros (MS) kommer fram och han hotas av riksrättsåtal, vilket leder till att han måste besluta sig för om han ska ställa upp till omval. De tredje och fjärde säsongerna skildrar presidentvalskampanjen, och såväl inhemsk som utländsk terrorism. I den femte säsongen får presidenten handskas mer med utrikespolitiska ärenden, medan han tvingas ta itu med budgetförhandlingarna med den nye talmannen i USA:s representanthus. Den sjätte säsongen kretsar kring sökandet efter en efterträdare till Bartlet. I den sjunde säsongen läcker konfidentiell information till pressen, medan kampen om nästa presidentperiod fortsätter.