Vänner handlar om sex personer, den bortskämda och modeintresserade Rachel Green, den pedantiska kocken Monica Geller, den sarkastiske lustigkurren Chandler Bing, tjejmagneten och skådespelaren Joey Tribbiani, den snälle paleontologen Ross Geller och den positiva massören och låtskrivaren Phoebe Buffay.

När första avsnittet av första säsongen börjar har Rachel precis lämnat sin blivande man Barry vid altaret och flyttar in hos sin barndomsvän Monica. Lägenheten ligger mitt emot Chandlers och Joeys. De fyra umgås med Monicas bror Ross, som precis har skilt sig från sin lesbiska fru Carol. Den sjätte av dem är Monicas gamla rumskompis Phoebe. Huvuddelarna av serien utspelar sig i Monicas lägenhet, Chandlers och Joeys lägenhet och i kaféet Central Perk som ligger på bottenvåningen.

Under seriens gång vill Rachel ta mer ansvar i sitt liv, hon får sitt allra första jobb på Central Perk, och senare jobb på Bloomingdale's och därefter på Ralph Lauren. Monica pendlar mellan olika jobb i flera säsonger men får till slut ett kockjobb på en bra restaurang. Chandler jobbar länge på ett kontor, men efter en livskris i slutet av serien byter han till ett jobb inom reklambranschen. Joey jobbar som skådespelare och har många olika roller, men hittar aldrig någon såpopera som han vill jobba inom. Till slut får han en roll i samma serie han fick sparken från i början av serien. Ross får sparken från sitt jobb på museet och blir professor i paleontologi på ett college. Phoebe jobbar genom hela serien som massös och på fritiden spelar hon sina egna låtar, oftast på Central Perk men också på andra ställen.

Genom hela serien får man följa relationen mellan Rachel och Ross. Han blev redan kär i henne på högstadiet och de blev ett par i andra säsongen. Deras relation pendlar fram och tillbaka. Man följer även Chandler och Monicas relation som tar fart i slutet av säsong fyra.