Dexter handlar om Dexter Morgan, en kriminaltekniker specialiserad inom blodanalys för Miami Metro Police Department som extraknäcker som seriemördare. Dexter strukturerar sina mord runt "Harrys kodex", en serie etik och förfaranden hans adoptivfar Harry Morgan (polis i Miami) hade utarbetat för att se till att Dexter aldrig åker fast och för att säkerställa att Dexter endast dödar omoraliska människor. Harry lärde även Dexter att interagera övertygande trots hans dissociativa störning, som Harry trodde var psykopati, orsakat av att han hade bevittnat det brutala mordet på sin biologiska mor, Laura Moser.

Som vuxen har Dexter undgått misstankar (med ett par undantag), genom att vara trevlig och generös och upprätthålla allmänt ytliga relationer. Men, hans tillgivenhet till sin adoptivsyster, Debra, flickvännen (senare fru), Rita, sina styvbarn Astor och Cody och senare sin biologiska son, Harrison, har alla bidragit till att komplicera Dexters dubbelliv och fått honom att ifrågasätta sitt behov av att döda. Faktum är att hans förhållande med Rita, i den första säsongen, satte igång den långsamma men stadiga humaniseringen av Dexter, som utvecklas ytterligare med varje säsong, då Dexter börjar känna en mängd olika känslor för första gången på decennium.